이 기사는 2022년 04월 01일 07:17 thebell 에 표출된 기사입니다.

TGF-β 저해제 기전 면역항암제 개발에 국내·외 제약회사가 어려움을 겪고 있다. 후기 임상을 진행하고 있던 머크(MercK KGaA)·GSK와 일라이 릴리(Eily Lilly) 등은 관련 후보물질의 독성(TOX) 문제가 발목을 잡았다. 국내 기업 중에서는 메드팩토와 티움바이오가 관련 분야 치료제를 개발 중이다.

형질전환성장인자 중 하나인 TGF-β는 암세포 성장에 영향을 주며 암세포가 전이되거나 진행되는 것을 촉진한다. 이런 특징으로 TGF-β의 신호(signal)를 저해하는 다양한 물질이 항암제로 개발 중이다. 현재 키트루다로 대표되는 면역관문억제제와 표적항암제 등과 병용으로 임상이 진행 중이다. 아직까지 규제당국으로부터 품목허가를 받은 TGF-β 저해제 제품은 없다.

임상 3상을 진행하고 있는 파이프라인으로는 △머크·GSK의 빈트라푸스 알파((bintrafusp alfa) △노바티스의 'NIS793' △중국 항서제약의 'SHR-1701' 등이 있다. 메드팩토는 백토서팁과 키트루다(Keytruda) 병용요법으로 대장암 환자를 대상으로 하는 임상 3상을 앞두고 있다.

지난해 10월 TGF-β 저해제 후보물질 중 가장 개발 속도가 빨랐던 빈트라푸스 알파에 대한 머크와 GSK의 협업이 종료됐다. 머크는 비소세포폐암 환자를 대상으로 키트루다와 직접비교한 임상 3상 결과에 유의미한 결과를 얻지 못해 협업을 종료한다고 밝혔다.

국내 면역항암제 개발자는 "사실상 머크와 GSK 협업 종료로 빈트라푸스 알파 개발은 중단된 것으로 봐야 한다"며 "TGF-β 저해제는 단독으로는 임상적 효능을 기대하기 어렵고 병용 전략에 따라 개발 성패가 좌우될 것"이라고 설명했다.

빈트라푸스 알파에 앞서 릴리는 갈루니서팁(galunisertib)을 개발하며 TGF-β 저해제 개발을 주도했다. 그러나 간 독성 문제로 지난 2019년 개발을 중단했다. 이어 새로운 TGF-β 저해제와 키트루다 병용으로 고형암을 대상으로 임상 1상을 완료하며 개발을 이어가고 있다. 앞서 메드팩토 역시 지난해 12월 비소세포폐암을 대상으로 진행한 임상 2상 결과에서 심각한 피부 독성 문제로 개발에 어려움을 겪고 있다.

관련 개발자는 "TGF-β 저해제와 피부독성의 인과관계는 상당부분 밝혀진 것"이라며 "다만 이 문제로 개발을 중단할 정도는 아니고, 피부독성 등 심각한 부작용이 있는 환자를 선별해 적정 용량 스케줄로 후기 임상 계획을 세우는 것이 중요하다"는 의견을 제시했다.

티움바이오의 경우 TGF-ß 저해제 기전 후보물질 'TU2218'에 대한 국내와 미국에서 임상 1/2상을 앞두고 있다. 같은 물질에 대해 면역항암제 뿐만 아니라 특발성폐섬유증(IPF) 치료제로도 개발 중이다. 이 적응증에 대한 권리는 지난 2018년 이탈리아 제약사 키에시(Chiesi)에 라이선스 아웃 계약을 맺었다.

현재 비소세포폐암 환자 중 약 70%는 키트루다 단독요법만으로는 큰 임상적 효과를 거두지 못 한다. 때문에 TGF-β 저해제를 비롯해 다양한 항암제와 병용으로 효능을 높이려는 시도가 이어지고 있다. 메드팩토를 비롯해 다수의 제약회사에서 다양한 암종에서 병용전략으로 개발하려는 이유다. 그러나 TGF-β 저해제의 복잡한 작용기전(MOA)로 인해 부작용과 효능의 균형을 맞추는 것이 쉽지만은 않다.

시장 관계자는 "TGF-β 저해제는 한쪽 기능만 보면 치료제 개발 기대감이 높았다"며 "그러나 다양한 생리학적 기전에 관여해 농도와 방출시간 등에 따라 어느 한 기전을 제어하면 다른 기전에 영향을 미쳐 예상치 못한 부작용이 발생한다"고 설명했다. 이어 "(단독요법으로 임상적 효능을 내는) 최적의 농도 등을 결정하기 불가능해 병용요법 개발을 해서 이를 극복해야 한다"며 "현재까지 최적의 병용 파트너가 없는 상황"이라고 덧붙였다.